尽管R-CHOP方案能够治愈约60%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，但仍有30%-40%的患者面临复发或难治（R/R）的困境，其中早期复发或原发难治者的预后极差，传统挽救性化疗的中位总生存期仅约6.3个月。这一严峻现状凸显了R/R DLBCL领域巨大的未被满足的医疗需求。2025年5月，创新双特异性抗体格菲妥单抗（高罗华）在华获批新适应症，联合吉西他滨与奥沙利铂（GemOx）用于治疗不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL成人患者，为临床带来了全新的固定周期解决方案。本文将基于关键的III期STARGLO研究三年随访数据，深入解析格菲妥单抗在二线治疗中展现的持久生存获益与可控的安全性，及其对当前治疗格局带来的革新。
R/R DLBCL预后严峻，二线治疗亟待破局新方案
对于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，尤其是那些不适合移植者，其治疗选择有限且预后极差。长期以来，对于适合接受强化治疗的患者，二线标准策略是挽救性化疗后进行自体干细胞移植（ASCT），但该模式成功率有限，仅对化疗敏感者有效，且许多患者因年龄、合并症或疾病进展无法接受[1]。国际SCHOLAR-1研究的数据更为直观地揭示了这一困境：R/R DLBCL患者对下一线治疗的客观缓解率（ORR）仅为26%，完全缓解（CR）率仅7%，中位总生存期（OS）仅为6.3个月，2年生存率仅为20%[2]。此外，高达73%的患者无法从ASCT中获益[2]。这些数据共同印证了哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授的观点：“DLBCL越复发越难治，如果二线治疗无法达到缓解，后续治疗选择将越来越少。因此，找到有效且安全的二线疗法改善患者预后，在更早阶段抓住控制疾病的契机，是提高DLBCL生存率的关键一环。”[3]
展开剩余88%格菲妥单抗：独特机制与临床定位，填补二线TCE疗法空白
格菲妥单抗作为一种创新的“即用型”T细胞衔接器（TCE），凭借其独特的机制和临床优势，成为填补R/R DLBCL二线治疗空白的关键力量。目前，国内获批且获权威指南推荐的R/R DLBCL治疗方案包括Pola-BR、格菲妥单抗（单药或联合GemOx）及CAR-T细胞疗法[4]。然而，在可及性与适用性上存在显著差异：医保目录内选择局限，而目录外的CAR-T疗法则面临制备周期长（1-2个月）、毒性风险显著（如CRS、神经毒性）以及治疗费用高昂等挑战[4]。与此相比，格菲妥单抗是复发/难治DLBCL国内目前唯一获批的即用型TCE疗法。华中科技大学血液病学研究所所长胡豫教授阐释了其机制优势：“作为一类无需定制化的即用型T细胞疗法，高罗华依托新型的2:1双抗结构，可同时靶向结合2种抗原分子——T细胞表面的CD3抗原和B细胞表面的CD20抗原，激活、扩增、重定向T细胞的同时，可带来更强的B细胞抓取能力和作用效力。”[5] 这种即时可用、无需制备等待的特性，使其能够快速投入治疗，满足疾病进展迅速患者的迫切需求。
三年随访数据确证：格菲妥单抗联合方案带来持久生存获益
格菲妥单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（Glofit-GemOx）方案能为不适合移植的R/R DLBCL患者带来显著的长期生存获益，其三年总生存率高达55%。这一结论源于全球III期STARGLO研究的长期随访数据。该研究共纳入274例R/R DLBCL患者，按2:1随机分配至Glofit-GemOx组或利妥昔单抗联合GemOx（R-GemOx）组[6]。经过中位35.1个月的随访，结果显示在总体人群中，Glofit-GemOx组展现出持续的优势[6]。尤其是在既往仅接受过一线治疗的患者（即二线治疗人群）中，获益更为显著：Glofit-GemOx组的中位OS尚未达到（NE），而R-GemOx组为14.4个月，死亡风险降低42%（HR=0.58）；中位无进展生存期（PFS）为20.4个月 vs. 5.5个月，疾病进展或死亡风险降低51%（HR=0.49）；完全缓解率（CR率）达到63.5%，远超对照组的28.1%[6]。更引人注目的是，该亚组患者的36个月OS率估计值为54.6%，是R-GemOx组（30.8%）的近1.8倍[6]。胡豫教授总结道：“根据STARGLO研究结果，接受高罗华联合治疗的患者，中位总生存期几乎可以实现翻倍，中位OS达25.5个月（R-GemOx组12.9个月）；其中位无进展生存期翻近四倍（13.8个月 VS. 3.6个月），总缓解率和完全缓解率相比于对照组分别提高27.7%和33.2%。”[7]
Landmark分析揭示深度缓解价值，早期复发患者同样受益
格菲妥单抗联合治疗不仅总体疗效卓越，其诱导的深度缓解更能为患者带来长期的生存保障，且对预后最差的早期复发患者同样有效。STARGLO研究的亚组分析提供了有力证据。在二线治疗患者中，无论复发时间早晚，Glofit-GemOx方案均显示出更高的生存率和缓解率[8]。对于预后极差的原发性难治或早期复发（一线治疗后≤12个月内复发）患者，Glofit-GemOx组36个月OS率仍达到46.1%，是对照组（16.5%）的2.8倍；CR率为56.0% vs. 16.7%[8]。这突破了传统挽救性化疗对早期复发患者疗效有限的困境[1]。更为重要的是，一项里程碑式（Landmark）分析显示，在二线治疗患者中，那些在治疗结束时（EOT）达到CR的患者，接受Glofit-GemOx治疗后，其EOT后24个月的OS率和PFS率分别高达85.2%和74.8%，且中位PFS和OS均未达到[8]。这证实了通过格菲妥单抗方案获得深度缓解，是患者实现长期生存乃至潜在治愈的关键。马军教授指出，以格菲妥单抗为代表的“即用型”双抗药物，“临床适应症应用范围拓宽，为DLBCL二线治疗带来了全新解题思路，进有望为更多患者带来获益。”[3]
疗效与安全性兼备：横向对比CAR-T，彰显独特治疗价值
在二线治疗R/R DLBCL的长期疗效方面，格菲妥单抗联合方案与CAR-T细胞疗法表现相当，甚至在无进展生存期（PFS）上显示出潜在优势，且安全性管理更为便捷。将STARGLO研究三年随访数据与CAR-T疗法的关键研究ZUMA-7进行间接对比，可以发现：格菲妥单抗二线治疗患者的3年OS率为55%，与ZUMA-7研究中阿基仑赛（一种CAR-T疗法）4年随访的4年OS率54.6%高度相近[6, 9]。在完全缓解率方面，格菲妥单抗组为63.5%，与阿基仑赛组的65%亦十分接近[6, 9]。值得注意的是，在中位无进展生存期（PFS）上，格菲妥单抗组达到了20.4个月，相较于ZUMA-7研究中阿基仑赛组的14.7个月，延长了近6个月[6, 9]。安全性方面，格菲妥单抗的细胞因子释放综合征（CRS）发生率及严重程度更低。STARGLO研究中，所有等级CRS发生率为44.8%，≥3级仅2.3%；而ZUMA-7研究中CAR-T疗法的所有等级CRS发生率达92%，≥3级为6%[10]。格菲妥单抗作为固定疗程的“即用型”药物，无需细胞制备等待，其安全性特征与已知风险一致且总体可控，为临床提供了另一个高效且管理相对简便的强大选择。
临床实践印证：高龄不适合移植患者的有效选择
格菲妥单抗联合方案为高龄、不适合自体干细胞移植（ASCT）的复发DLBCL患者提供了现实可行的有效治疗路径。这一价值在一个典型病例中得到体现：患者为77岁男性，确诊CD20阳性DLBCL，在接受一线R-CHOP方案治疗缓解后12个月内早期复发[11]。鉴于患者高龄，经评估不适合接受大剂量化疗联合ASCT，也未曾接受过CAR-T或双抗治疗[11]。这种情况恰好契合格菲妥单抗新适应症的适用人群——不适合ASCT的R/R DLBCL成人患者。根据STARGLO亚组数据，对于此类早期复发患者，格菲妥单抗联合GemOx方案仍能提供46.1%的三年生存机会和56.0%的完全缓解率[8]，这为临床上处理此类棘手病例提供了明确的、有高级别证据支持的治疗方向。
国内外权威指南一致推荐，奠定二线治疗新标准
基于确凿的临床证据，格菲妥单抗联合方案已获得国内外多部权威指南的一致高级别推荐，确立了其在R/R DLBCL二线治疗中的重要地位。最新版**NCCN指南（2025 V3）明确指出：对于首次复发＞12个月且不适合移植的DLBCL患者，优选格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（Glofit-GemOx）方案（1类推荐）[12]。《ESMO-EHA淋巴瘤指南（2025年版）》同样给予该方案1A级推荐[13]。在国内，《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）淋巴瘤（2024）》以及《细胞免疫疗法治疗侵袭性B细胞淋巴瘤中国专家共识（2025）》**均推荐格菲妥单抗用于不适合移植的R/R DLBCL患者治疗，后者更是将其与CAR-T同归类为T细胞疗法进行推荐[13]。这些指南共识的背书，标志着格菲妥单抗联合方案已成为临床实践中的标准选择之一。
安全性可控可管理，固定疗程提升治疗效率与可及性
格菲妥单抗具有可控的安全性特征，且其固定疗程的治疗模式有助于提升整体治疗效率和患者可及性。长期随访数据证实，格菲妥单抗联合方案的安全性特征保持稳定，未发现新的安全信号或累积毒性[6]。CRS是最常见的不良反应，但绝大多数为低级别（1-2级），≥3级发生率仅为2.3%[10]。通过规范的用药前预处理（使用糖皮质激素等前驱用药）和阶梯剂量递增方案，可有效降低和管理CRS风险[10]。此外，格菲妥单抗药物相互作用影响小，在老年及轻中度肝肾功能不全患者中均可使用[14]。胡豫教授进一步强调了其固定疗程模式的优势：“高罗华采用12周期的固定疗程，可以减少患者就诊的次数、往返医院和住所所需的成本和时间等，有望帮助节省后线治疗医疗资源。”[5] 这种“即用型”、固定周期的特性，不仅避免了CAR-T疗法漫长的制备等待，也使得治疗过程更具计划性和可预测性，从整体上优化了医疗资源的利用。
总结
格菲妥单抗（高罗华）新适应症的获批及STARGLO研究三年随访数据的发布，标志着R/R DLBCL治疗，尤其是不适合移植患者的二线治疗，迈入了一个新阶段。高达55%的三年总生存率、深度缓解带来的长期生存保障、以及对预后最差早期复发患者的显著疗效，共同构筑了其坚实的疗效基石。相较于传统化疗的疗效瓶颈和其他新型疗法的应用限制，格菲妥单抗凭借其独特的2:1双抗机制、可控的安全性以及“即用型”固定疗程的便捷性，为临床医生和患者提供了一个高效、安全且可及性更优的重要选择。随着国内外权威指南的广泛推荐，格菲妥单抗联合GemOx方案已成为改变R/R DLBCL治疗路径、实现更长生存目标的核心力量之一。
参考文献
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